生物药从输液到皮下注射，反内卷的降维打击？

                                                                                                        文章来源：DrugCode公众号，凤梨释迦 

      在没有找到下一款重磅大单品，现有产品又面临着专利悬崖的情况下，药企该如何应对？对此，不少药企给出了自己的答案，改变剂型，延长专利保护，改善给药便利，提高依从性取胜。同样的药物，拥有给药时间更短、方式更快捷等优势的产品，无疑具有更大优势。

      罗氏利妥昔单抗是结合CD20人鼠嵌合单克隆抗体，1997年，利妥昔单抗首次获批上市销售，上市短短五年后在美国的销售额超过了十亿美元，成为重磅炸弹，但随着2018年药品专利的到期，以及越老越多的利妥昔生物类似药的获批，其全球销售收入从2018年开始呈现断崖式下降，2021年相比2020年，同比下降37.6%，其只有巅峰销售收入时的1/3。

     为了延长利妥昔的生命周期，Biogen和Genetech决定对其改造，最初获批的方式是静脉输注，这种方式耗时较长，导致一部分患者存在治疗不及时的问题，因此其通过对剂型改为皮下，2017年6月，FDA获批了利妥昔Hycela，其是利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物。Halozyme的透明质酸酶Enhanze技术，是因为人体皮下结构中透明质酸起到主要的支撑作用，通过降解透明质酸可释放大量空间，增加抗体药物皮下注射的体积。

      利妥昔Hycela Enhanze技术通过透明质酸酶的加入，能够暂时降低细胞间质的粘性，促进皮下给药时药物的快速扩散和吸收，只需要5-7分钟完成皮下注射，减轻了患者的痛苦和大大缩短了治疗的时间，其新剂型的专利保护也至少延长到2030年。

      除此之外，罗氏利用Halozyme的Enhanze技术还开发了Phesgo和曲妥珠Herceptin药物，其皮下注射PD-L1便达到了三期临床终点，距离上市仅一步之遥。

     今年4月，强生旗下杨森公司的CD38单抗达雷妥尤单抗皮下注射，在中国递交了上市申请，其与产品静脉注射剂相比，能够将患者给药时间从几小时缩短到几分钟。2020年上半年时，强生达雷妥尤单抗的销售额为18亿美元。两年时间过去，2022年上半年，达雷妥尤单抗销售额达到38.42亿美元，同比增长37.3%。

      刚刚获批的罗氏曲妥珠单抗的给药途径从静脉注射改为皮下注射，除了节省时间外，治疗方案也有一些修改，包括从体重调整治疗(包括取消负荷剂量)改为固定剂量方案。即不需要根据每个患者的体重每次进行剂量计算，大大方便了患者及医护人员。这是特别重要的优势，尤其是对于疫情管控地区，将肿瘤治疗过程对生活质量的影响降至最小。

      注射器和预灌封注射器主要用于1-3ml的低粘度药液给药，在有限体积内输送较高剂量且可能需要浓缩药物，可通过最大限度地减少药液的聚集或载体中颗粒的悬浮来实现高浓度配方的技术，但这样会导致药液粘度的相应增加。

      这无疑会带来皮下给药方面的挑战，包括注射时可能疼痛或需要增加力度或时间来给药。对于手动注射，这可能会影响患者或护理人员需要提供必要的力来完成注射。对于自动注射，无论是由弹簧还是马达驱动，增加的力都可能导致不太理想的设计特征，例如增加尺寸、操作噪音或更长的注射时间。在极端情况下，增加的力可能存在损坏包装容器破碎的风险。

       现在已经开发出适用于高粘度药液的1ml和2.25ml的预充注射器的安全装置和自动注射笔，以下几种技术可有效解决高粘度药液的给药，

      1.对于具有提供挤压力的线性弹簧的自动注射笔，可通过增加弹簧力，同时需确保注射器肩部或法兰的位置能支撑增加的力，施加在注射器上的应力既可以是在挤压过程中的准静态应力，也可以是在弹簧力的初始释放和与注射器活塞接触过程中的动态能量脉冲

      2.除使用线性弹簧外，也可通过使用扭转弹簧和调节器来控制随时间施加的力

      3.如果使用另一种力源，就可以完全不用弹簧。Bespak公司正在开发的Vapoursoft动力自动注射笔利用压缩气体的膨胀来代替弹簧力，机电马达也可用于随着时间的推移精细地控制力的施加，甚至根据患者的喜好调整注射速率。

      4.使用COP或COC替代玻璃作为药品的包装容器，如果包装容器足够坚固，能够承受无论使用哪种来源所产生的应力，就可以将损坏的可能性降到最低。

      目前已经获批的肿瘤皮下药物的给药，因为药液容量的限制（15ml-30ml），其还是通过西林瓶和注射器给药。对于那些更大药液体积的皮下注射给药，可以使用可穿戴装置或体内输送系统(OBDS)进行较大容量的缓慢皮下输注。通过将该装置粘附到皮肤上(腹部、大腿上部、上臂等)，给药的机制包括机械的(基于弹簧/张力的)或电动方式，并允许针以预定/可变的输送速率插针和注射，从而将患者的不适感降低到最小。OBDS药品的容量范围为3-100毫升。

      受全球新冠疫情的影响，为避免交叉感染，肿瘤患者频繁前往医院或长期住院的依从性较差，其次静脉给药成本较高，随着癌症逐步慢病化，开发肿瘤药的皮下注射剂型，直击临床痛点，极有可能打破内卷，在“红海”中占据竞争优势。

从包装和给药上来看，虽然目前市场已有几种更大容量药液(> 3 mL)的自动给药技术，适用于自动注射器的预充式注射器也仅只有有1 mL和2.25ml的容积，而大容量的可穿戴给药装置的包装容器极度缺乏，且通常需要定制化，如以第一个商业系统(例如West SmartDose)使用定制的包装容器。大容量皮下注射装置有助于克服配方开发过程中传统注射容量限制带来的挑战，极大提高患者依从性，节省了院内静脉注射的医疗成本，更方便自我给药。

      展望未来，与容器包装供应商、给药装置供应商和创新装置制造商的合作也将加速大容量包装，给药装置和灌装技术的创新发展。

      机会总是与风险同在。皮下注射制剂的制备难度更高，也就意味着壁垒越高。那么，能率先占领皮下制剂领域的玩家，同时也将拥有打破内卷的机会。