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鼻喷疫苗终于来了，它会是新冠疫情的终结者吗？摘自公众号：DrugCode（2022-11-17） 最近国内的新冠疫情呈现多点爆发，中秋国庆的出行会暂时搁浅吗？新冠病毒在两年多的时间里出现了许多变异毒株，目前已有从阿尔法到奥密克戎五种独立的变异毒株，虽然病毒的感染力下降了很多，很多人都是无症状或轻微症状，但是仍具有传染性，美国顶级传染病专家福奇曾说，在肠道中诱导免疫的口服脊髓灰质炎疫苗非常成功，接近于实现消除性免疫（sterilizing immunity），但目前的新冠疫苗做不到这点。福奇表示，无论是接种疫苗还是感染新冠所引起的免疫力都不是终身的，这也意味着人们需要反复接种疫苗以让自身免疫力“跟上病毒的步伐”。但最近获批的鼻喷和吸入的疫苗将会改变新冠病毒感染的局面，那么黏膜疫苗将是新冠病毒的未来的终结者吗？ 黏膜疫苗（包括鼻内，口服，吸入疫苗等）不依赖注射，而是使用通过鼻子或嘴巴施用的喷雾剂或滴剂，旨在提高对新冠病毒的保护，并且能提供消除性免疫。从理论上讲，这些黏膜疫苗可以在新冠病毒进入人体的鼻腔和口腔内的薄粘膜中启动免疫细胞，并在病毒传播之前迅速阻止病毒的传播。这些“粘膜”疫苗能够预防甚至是轻微的疾病并阻止传染给其他人，从而实现所谓的“消除性”免疫。 为什么黏膜疫苗可能比传统疫苗要好？ 目前使用的新冠疫苗在降低疾病严重程度和防止住院方面做得很好，但不能很好地阻止轻度疾病或传播，一个原因是它们被注射到肌肉中。肌肉注射会引发包括T细胞和B细胞在内的免疫反应，T细胞会破坏受感染的细胞，B细胞会产生“中和”病原体的抗体，与病原体结合阻止病原体进入健康细胞。这些细胞和抗体在血液中循环。但它们在鼻腔和肺部的含量不够高，无法提供快速保护。在它们从血液到达那里所需的时间里，病毒传播，感染者患病。 粘膜疫苗可以促进全身免疫反应，但它们也可以激活鼻子和呼吸道粘膜组织中的免疫细胞。这些局部细胞“充当感染部位的哨兵，被称为组织驻留记忆T细胞和B细胞的局部黏膜免疫细胞与循环T细胞和B细胞的功能略有不同。例如，组织驻留记忆B 细胞产生称为分泌性免疫球蛋白A (IgA) 的抗体，这些抗体与呼吸道层交织在一起，它们可能能够迅速阻止病原体。然而，尚不清楚分泌型IgA 对新冠病毒的防护效果如何。
黏膜疫苗能诱导消除性免疫吗？ 预防感染和传播是任何疫苗的高标准。但对动物新冠粘膜疫苗的研究表明这是可能的。例如，Goldman-Israelow和他在耶鲁大学的同事对小鼠进行的一项研究发现，鼻内加强剂（在一剂常规疫苗后给予）可诱导黏膜免疫，并完全保护动物免受致命水平的冠状病毒暴露，而肌肉内加强剂则没有。 鼻腔疫苗的优点 鼻腔疫苗的优点包括，不用针头注射，尤其适用于那些针头恐惧的人，鼻腔疫苗的开发也带来了巨大的社会经济价值。在全球范围的大流行中，例如新冠，可以通过鼻腔疫苗尽可能快地整个人群进行免疫，因为它们不需要由医疗保健专业人员进行管理，从而提高了患者的依从性。鼻腔疫苗的另一个优点是它们不需要严格洁净环境进行给药，这有利于资源较少国家的疫苗接种计划。此外，鼻腔给药可以避免与针头使用不当相关的风险，避免血液传播疾病感染的风险。
图2：已经获批的鼻喷流感疫苗 适用鼻腔疫苗给药的装置 鼻腔疫苗给药目前已开发多种给药装置，包括具有不同操作机制的移液滴管和喷雾装置。 将疫苗滴入鼻孔这种传统基于吸管的递送方法不精确且不规范，药物体积容易超过鼻腔体积。各种喷雾装置由于其在成本和临床疗效方面的出色表现而主导了鼻腔给药市场。喷雾装置可设计开发最佳平均粒径。例如，2003年，FDA批准了阿斯利康的鼻腔流感疫苗 FluMist® 使用 BD AccuSpray装置，该设备由一次性预充注射器和喷头组成，可产生大颗粒，从而减少疫苗沉积到下呼吸道并减少副作用。
图3：BD 的AccuSpray鼻喷装置 定量喷雾泵主要用于疫苗，它便携、易于使用、独立的。它们可以通过手压、呼吸或电力驱动。据报道，使用Aptar公司的喷雾装置 (Dolphin™) 鼻内接种志贺氏菌抗原可诱导显着高于相同剂量抗原的吸管递送的血浆和抗体分泌细胞免疫反应。
图4：Aptar的喷雾装置 鼻内 Ad5-nCoV 疫苗使用了Aerogen Ultra 设备，该设备可以通过振动网技术产生大量均匀的小颗粒。然而，定量喷雾装置的广泛使用受到装置内残留物造成的药物浪费和疫苗接种过程中药物泄漏的限制，对环境不友好。
图5：Aerogen吸入装置 鼻腔/吸入新冠疫苗的全球临床进展 根据WHO 9月6日公布的新冠疫苗最新研发进展， 全球约有数十个研发团队正在开发新型鼻腔或吸入疫苗的开发，不通过注射，而是通过口鼻给药的喷雾或滴剂，加强对新冠病毒的保护。
表1：WHO公布的已进入临床的鼻腔或吸入的新冠疫苗和使用的装置
图6：MAD Nasal™ Intranasal Mucosal Atomization Device 如何衡量黏膜疫苗的疗效？ 有一种快速的方法可以预测肌肉注射 COVID-19 疫苗是否有效：测量血液中循环的中和抗体水平。更高的水平通常意味着更好的保护——这是研究人员在数十年的针对其他病原体的肌肉注射疫苗的经验之后确定的。 但对于旨在诱导灭菌免疫的粘膜疫苗，不存在明确的相关性。许多开发人员正在测量呼吸道中的免疫反应，包括分泌型IgA、其他抗体和组织驻留记忆T细胞。这些可能有助于保护，但尚不清楚预防感染和传播所需的水平。对经历过自然感染的人的鼻子和肺部免疫反应的研究可能会提供有用的信息。 在建立这项基础研究之前，粘膜疫苗开发人员必须以其他方式确定疗效。例如，印度海得拉巴的Bharat Biotech公司在其鼻内新冠疫苗试验中测量了血清中的全身中和抗体。如果这些匹配或超过市场上肌肉注射疫苗的抗体水平，该试验将达到其主要终点并被认为是成功的。但这不会决定疫苗预防感染或传播的能力。 康希诺使用类似的策略来跟踪疗效——测量血清中中和抗体的水平，并将其与现有疫苗中的抗体水平进行比较。1 月4 日，该公司的雾化粘膜疫苗的一项II 期研究报告称，当作为加强剂注射时，该疫苗对血清抗体水平的提高显着高于康希诺的肌肉注射疫苗的加强剂。7 月，该公司在进一步的报告中指出，抗体水平随着时间的推移而下降，但仍高于通过肌肉内途径引发的水平。该公司还在测量唾液中的T细胞和抗体，但提供消除性免疫所需的反应水平尚不清楚。 黏膜新冠疫苗会改变新冠大流行吗？对此你怎么看啊？ 参考文献：
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