文章来源于研发客研究院 ，作者殷丹妮 研发客（2022年11月18日）
胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂正成为肥胖症的主流开发方向，且减重数据伴随着迭代产品的出现被不断刷新。
先有诺和诺德开发的司美格鲁肽击败同类产品利拉鲁肽，成为新一代减肥创新药，后有礼来的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽达到体重降幅22.5%的疗效，超过司美格鲁肽创下的减重历史。
双靶点的协同作用似乎能带来更优的减重效果。国内公司有信达生物宣布其GLP-1R/GCGR双激动剂mazdutide（IBI362）获得了积极的II期数据。不仅如此，诺和诺德联合胰淀素和GLP-1开发的复方制剂cagriSema在II期临床中达到有效的减肥疗效。
GLP-1领跑的减肥赛道，已从单靶点拓展到双重、三重受体激动剂，从联合GLP-1的复合制剂延伸至胰淀素、GDF15、酪酪肽等潜在创新通路。
目前全球获批治疗肥胖症的GLP-1R激动剂有Saxenda（利拉鲁肽）和Wegovy（司美格鲁肽），分别于2014年和2021年获得FDA批准，均为诺和诺德开发。国内研发进展最快的是仁会生物的贝那鲁肽（HYBR-014），于2022年3月递交肥胖适应症的上市申请。GLP-1R成为减肥适应症的热门靶点，主要归因于GLP-1本身的机制特点，以及利拉鲁肽和司美格鲁肽显示出的减重疗效。研究显示，GLP-1R激动剂不仅可以促进胰岛素分泌，发挥降糖作用，还可有效延缓胃排空、降低肠道运动性，激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域，使食欲下降、减少食物摄入，从而治疗肥胖。诺和诺德的III期临床试验数据显示，利拉鲁肽3.0mg在56周治疗期后，约62%的肥胖患者体重下降5%，34%的患者体重下降10%。这一数据支持产品在2014年上市，成为首个获批的GLP-1减肥药。此外，利拉鲁肽还在2020年将年龄扩大到12岁及以上青少年肥胖患者。56周治疗期后，利拉鲁肽组的BMI标准差评分（BMI SDS）平均降低了0.23，安慰剂组无变化。司美格鲁肽是诺和诺德开发又一款GLP-1产品，减重效果优于利拉鲁肽。在STEP 1、3、4、5和8的五项试验中，接受司美格鲁肽2.4mg治疗的肥胖症患者在68周内的平均体重减少16.9%~18.2%，2年治疗期维持在16.7%的减重水平，对比利拉鲁肽6.6%的体重降幅，司美格鲁肽能将患者体重减轻17.1%。两款GLP-1产品优异的减重效果给诺和诺德带来不俗的销售业绩，2022年前三季度共贡献113.76亿丹麦克朗（约人民币111.3亿元）的销售额，同比增长91%。显著的减重疗效和可观的经济收益也吸引国内企业竞相入局GLP-1领域。除已申请上市的仁会生物，甘李药业的GZR18、石药集团的TG103、恒瑞医药的诺利糖肽以及鸿运华宁的GMA105均分别进展至II期临床阶段。
仿制药方面，国内有5家企业开发利拉鲁肽生物类似药的肥胖适应症，华东医药进度最快，其产品于今年7月已申报上市，复星医药子公司江苏万邦推进到III期临床阶段，先为达生物的ecnoglutide（XW003）进展至II期临床，此外还有九源基因、诺博特生物。尚未有企业布局司美格鲁肽生物类似药的肥胖症开发。虽然利拉鲁肽在国内并未获批用于减肥，但在广东省药学会发布的《超说明书用药目录（2020年版）》中，已将利拉鲁肽纳入超重/肥胖的超说明书使用范畴。减肥赛道的激烈竞争也吸引企业另辟口服剂型，以期获得头部优势。例如先为达生物开发的XW004是ecnoglutide的口服制剂，正处在I期临床，恒瑞医药的SHR-2042和信立泰药业的SAL0112均为口服GLP-1类似物，已获得国家药监局的临床批准。国外公司方面，诺和诺德开发的司美格鲁肽口服剂型正处于IIIa期临床阶段，预计2023年上半年结束试验。辉瑞的两款口服小分子GLP-1R激动剂danuglipron（PF-06882961）和PF-07081532都处于II期临床，礼来也布局了一款LY3502970，正在开展针对肥胖的II期研究。尚未观察到口服GLP-1RA在肥胖症中的有效数据公布。在单GLP-1RA基础上开发迭代产品，已成为国内外公司的热门竞争方向，例如双重激动剂或复合制剂，能够发挥多靶点的协同作用，优化减肥效果，同时降低副作用。礼来在双重受体激动剂开发中处于领衔优势，GLP-1R/GIPR双激动剂替尔泊肽在SURMOUNT-1的III期试验结果中展现了超过司美格鲁肽的显著减重疗效。具体而言，使用72周替西帕肽后，5mg、10mg和15mg剂量组的受试者平均减重比例分别达到16%，21.4%和22.5%。国内公司方面，信达生物从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂mazdutide（IBI362）进展速度最快，近期启动了III期GLORY-1临床研究。此前mazdutide已在低剂量组获得了积极的II期数据，在3mg、4.5mg和6mg剂量中达到主要终点，受试者的体重降幅分别达到7.21%、10.56%和11.57%，高剂量9mg、10mg的II期临床还在进行中。除信达生物外，其他公司开发的GLP-1R双激动剂都在早期阶段，且大多选择2型糖尿病作为首个开发适应症，只有较少的公司拓展至肥胖症。GLP-1R/GIPR激动剂有鸿运华宁的GMA106在澳大利亚开展I期临床，豪森药业的HS-20094获得临床IND批准。此外，还有东阳光药的GLP-1R/FGF21双靶点激动剂，以及道尔生物首创性开发的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂DR10624，正在开展治疗肥胖的I期临床研究。瑞穗银行分析师预计礼来的替尔泊肽销售额在2030年将超过140亿美元。手握两款重磅减肥产品的诺和诺德自不会错过双重靶点领域，事实上，诺和诺德在2015年就推出了GLP-1R双重激动剂，但因各种原因终止了多个项目的研发，包括NN-6177、NN9709、NNC0090-2746（RG-7697）以及NN9423。在双靶点领域折戟的诺和诺德，转向开发复合制剂。8月，诺和诺德宣布复方制剂cagriSema的II期临床试验取得积极结果，达到有效的降糖和减重疗效。经过32周治疗后，cagriSema组、司美格鲁肽组和cagrilintide组的体重降幅分别达到15.6%、5.1%和8.1%。CagriSema是长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide和司美格鲁肽的双重复合制剂，已在国内获得肥胖/超重的临床批准。不论是GLP-1的单靶点制剂，还是双重、三重激动剂以及复合制剂，都围绕GLP-1而开发。随着对肥胖信号通路研究的深入，多种潜在治疗靶点被挖掘出来，已有部分进展到临床阶段，例如胰淀素、GDF15、酪酪肽。胰淀素（amylin）能够人体饱腹感通路来降低食物摄入、抑制肥胖症状。除诺和诺德开发的与司美格鲁肽组成复合制剂的cagrilintide，礼来于2022年3月在clinicaltrials.gov登记了amylin类似物LY3841136的I期临床研究，Zealand Pharma也开发了同类产品ZP8396。生长分化因子15（GDF15）的受体是GDNF家族受体α样（GFRAL），研究发现抑制GDF15-GFRAL通路可控制食欲和体重，故而也有公司布局，但都在早期临床，例如诺和诺德开发的NN-9775（NNC0165-1875），CinRx Pharma公司的CIN-109。酪酪肽（PYY）类似物的开发中，诺和诺德和礼来各有一款产品，其中诺和诺德正将NNC0165-1875与司美格鲁肽联用在II期研究中评估减重疗效。更多针对肥胖症的潜力产品仍在开发中，例如甘莱制药开发的THR-β激动剂ASC41、Biomea Fusion公司的menin抑制剂BMF-219。信立泰通过引入阿尔法分子科技的AI技术，合作研发肥胖症创新药。诺和诺德在今年1月与EraCal Therapeutics达成合作，期望能在斑马鱼幼鱼的药物发现平台中发现控制食欲的潜在新靶点。来自于美国临床与经济评价研究所（ICER）8月公布的一份报告表示，虽然GLP-1激动剂能减重效果明显，但价格昂贵，成本效益分析不佳。该报告比较了司美格鲁肽、利拉鲁肽以及Qsymia（芬特明/托吡酯）、Contrave（安非他酮/纳曲酮）治疗肥胖症的临床有效性和价值。根据ICER分析结果，司美格鲁肽和芬特明/托吡酯的减重疗效优于利拉鲁肽和安非他酮/纳曲酮。司美格鲁肽和利拉鲁肽除了减重效果外，还能带来心血管益处，例如改善血糖和血压，且司美格鲁肽的停药率最低。从经济成本看，司美格鲁肽和利拉鲁肽目前均定价过高，司美格鲁肽的预估净价格是每年13,618美元，降至7500美元至9800美元间才具有成本效益；利拉鲁肽的年净价是11,760美元，成本效益区间是3800美元至4800美元。芬特明/托吡酯和安非他酮/纳曲酮的年净价分别是1465美元和2094美元，相比两款GLP-1便宜很多。ICER指出，司美格鲁肽比利拉鲁肽更具成本效益，疗效更高，且负担更低。可见虽然目前GLP-1价格较高，但开发减重效果更优的产品将会带来更优的成本效益。目前国内减肥药物缺乏，芬特明/托吡酯和安非他酮/纳曲酮均未在国内上市，唯一获批的减肥药只有奥利司他。而临床结果显示奥利司他有腹泻、油性便等不良反应，长期心血管风险尚不明确。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》的调查结果，我国有超过一半的成年居民患有超重或肥胖，6岁以下、6~17岁的儿童和青少年超重/肥胖患病率分别达到10.4%和19%，且患病率呈上升趋势，存在很大的临床需求未得到满足。GLP-1药物的开发将给肥胖症带来新的治疗机遇。
