E药经理人 2023-07-22
上周，国家发改委发布了《产业结构调整指导目录（2023年本，征求意见稿）》公开征求意见的公告。其中提到，新型药物制剂技术是医药关键核心技术开发与应用的方向之一。
值得注意的是，新型制剂生产设备、药物新剂型的开发和生产等类似的鼓励方向一直被发改委在近十年不同版本的《产业结构调整指导目录》中反复提及。可见，微球制剂、透皮贴剂、纳米脂质体等复杂制剂不仅是集采常态化下制药企业的转型路径，也是上升到国家产业结构调整的政策鼓励方向。这一领域背后的市场规模充满想象空间。然而不可忽视的是，国内贴剂将近80%的市场仍为技术含量较低传统中药贴膏，占比较少的化药贴剂也仍以仿制为主，极具待开发技术潜力。另外，在创新性透皮贴剂方面进口产品占据了大多数市场，国内玩家替代空间巨大。一般来讲，复杂制剂是指那些技术难度大、制备工艺较复杂的非常规制剂，具有释药模式可控、符合药物体内吸收或利于发挥产品药效等特点，其中，提高API的生物利用度则是透皮贴剂最显著的作用之一，而相较于口服、注射类复杂制剂，透皮贴剂的这项特征更加明显。顾名思义，透皮贴剂是指用于完整皮肤表面，能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统的贴剂（中国药典定义）。由于经皮肤给药的方式，透皮贴剂的给药时间更可控、给药剂量稳定性也更高，还能减少口服、注射等给药方式的胃肠道反应等副作用。因此，透皮制剂被称为继口服、注射之后的第三大给药系统。从传统的中药贴膏、常用的巴布剂/凝胶贴膏、油性贴膏/热熔胶贴剂，一直到溶剂胶贴剂都是贴剂的种类。通过一代又一代的升级，贴剂载药量越来越可控、释药速率越来越高效，患者可及性也大幅提升。以最前沿的溶剂胶贴剂 （Patch）为例，就具有局部给药全身起效、轻薄、低载药量降低成本、释药速率及贴敷时间大幅提升的特点。不过，值得注意的是，国内的贴剂种类仍以传统中药膏药为主，技术属性更强的Patch市场几乎一片空白。而早在1979年，第一款patch贴剂东莨菪碱进入美国市场，美国的贴剂市场就已经开始了“技术革命”，逐渐成为主流。1991年在美上市的芬太尼patch销售峰值达到22亿美元；2015年，诺华又推出了治疗阿尔茨海默病的patch贴剂胆碱脂酶抑制剂，用于缓解阿尔茨海默病症状。但实际上，贴剂作为传统中药十分普遍的给药方式，中国的贴剂市场需求远高于任何欧美和日本等主流市场。劢柏资本统计，截至2019年美国、日本的贴剂市场规模约为26亿美元，中国约为130亿人民币，虽然三个市场规模相当，但中国贴剂年均消费量超过100亿贴（处方药+非处方药），日本仅为35亿贴，美国约为90亿贴。从贴剂类型来看，美国的贴剂主要为patch贴剂（包括创新patch和仿制patch），日本主要为创新凝胶膏药，而国内的贴剂78%市场为传统中药贴剂，化药仿制贴剂占少数。另外在研发方面，国内透皮贴剂专利申请人也是外资企业占据64.2%，国内企业仍占少数；而相较于国外广泛应用于各种心血管、代谢类疾病，国内的透皮贴剂在哮喘，心脏病等大病类仍未有产品获批。这也从侧面反映出国内透皮贴剂技术仍落后，研发潜力巨大。当然，阻碍国内贴剂药品技术迭代的因素也不可忽视。诚如国内市场在整个复杂制剂领域的遇到的难题，懂技术的人才和制造所需的原辅料、生产设备是其中的关键。就像一位长期关注仿制药的业内分析师所言，“仅其中一个，可能就会‘劝退’不少药企”。首先在技术层面，劢柏资本在研报中指出，透皮贴剂的研发需要突破化合物的成药性、药物渗透性和渗透速率、贴剂载药量、皮肤黏附性调控等多方面的技术难点，因此在研发过程中会涉及到高分子、化学、生物、制剂等综合学科的技术手段。这对于国内的技术储备和人才储备都提出来挑战。也正是因为涉及到综合学科的技术手段，对透皮贴剂的体内外生物评价体系标准也难以确立。由于需要标准化及数据稳定性支撑和人才体系，这一评价标准在全球至今都无统一标准。此外，在上游原辅料、制药装备方面，国内制药行业尚未突破技术难点，仍然以进口为主。以辅料为例，透皮贴剂的辅料包括黏合剂、增黏剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂等十余种，而辅料的选择不仅会影响到贴剂药品的黏附性、药物透皮渗透性及生物利用度，还会影响安全性指标，因此目前国内的复杂贴剂辅料仍以进口为主。不过，随着贴剂药品应用范围愈发广泛，美国和欧盟等地都逐渐探索出对透皮贴剂的开发指南和管控政策。2019年，美国发布了《透皮和局部递药系统--药品研发和质量考量》，明确了透皮贴剂研发、生产等流程的关键参数，并且直接指出对于透皮贴剂仿制药来说必须保证仿制贴剂的药物释放量和贴敷时间与参比制剂一致，因此释药速率（释药量/贴敷时间）成为关键参数。复杂制剂也是国内鼓励药物创新的路径之一，同时鼓励复杂制剂研发的政策也越来越细化。2020年，CDE就推出了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则 (试行)》，为指导中国透皮贴剂化学仿制药研发，提供了可参考的技术标准。当然，国内也有羚锐制药、泰德制药等少数企业致力于高端贴剂的研发，例如羚锐制药的2类改良型新药盐酸多奈哌齐透皮贴片，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病（AD），目前已经进入临床试验阶段；泰德制药自主研发、国内首创的新药利多卡因凝胶贴膏已经获批上市，成为国内首个治疗神经病理性疼痛的外用贴剂。最后，国内市场透皮贴剂的技术迭代之路仍然任重道远，前有制药装备、原辅料等上下游产业链待完善，后有生产工艺、研发技术难关待突破。9月，E药经理人/健康网将举办外用透皮贴剂产业国际研讨会，组团赴日本透皮贴剂上下游公司参观交流调研。不仅将参访世界首家微针剂型产业化企业Cosmed制药，日本贴剂剂型涂布生产设备市场份额最大企业由利机械株式会社，日本医药用搅拌机最大级别生产企业PRIMIX株式会社，还将与日本首家引进中国中成药及普及中医学制药企业星火产业株式会社中国贸易课长及贴剂制剂专家就日本医药行业政策及中日贴剂的发展及各剂型辅料等话题进行交流探讨。如果想和同道面对面交流日本医药行业政策，中日贴剂辅料与设备，贴剂技术路线及未来研发方向等话题，短时间内了解日本透皮贴剂产业链全景，欢迎报名参加本次游学活动。本文编辑自：MedBio Capital(劢柏资本)联合智慧芽PharmSnap研报《药物递送-体外递送之透皮给药行业研究报告》
