Nature：为什么司美格鲁肽等减肥药能治疗许多其他疾病？

 （2024年11月18日 摘自公众号：GLP-1减重宝典）

从酗酒到帕金森症，科学家们正在研究减肥药广泛临床潜力背后的机制。

研究表明，GLP-1 药物可以降低心血管疾病或慢性肾病患者的死亡、中风和心脏病发作风险，缓解睡眠呼吸暂停症状，抑制成瘾，甚至减缓帕金森病的发展。目前有数百项临床试验正在测试这些药物对这些疾病以及其他各种疾病的疗效，如脂肪肝、阿尔茨海默病、认知功能障碍和艾滋病并发症。

“我们正处于这样一个阶段，GLP-1 类药物被视为治疗各种疾病的潜在药物，”密歇根大学安娜堡分校的肥胖症专家Randy Seeley 表示，他曾为多家开发肥胖症药物的公司提供咨询，并获得过他们的研究资助。

可能需要数年时间才能证明这些药物在哪些情况下有用。了解它们的作用机制可能更加困难。在某些情况下，例如对于患有心血管疾病的人来说，原因似乎很简单：减肥几乎肯定提供了大部分益处。但在成瘾和帕金森病等疾病中观察到的效果涉及其他远未解开的机制。

Leggio指出，弄清楚这些问题可能有助于解释为什么有些人对这些药物的反应比其他人更好，以及如何减轻潜在的副作用，例如恶心、便秘、减肥期间肌肉质量下降以及（在极少数情况下）胰腺炎。

▍渗透大脑

减肥药的关键特性是它们模仿天然 GLP-1 激素并激活它通常针对的相同受体。但由于合成药物的寿命长，它们的效果远远超出它们复制的激素。

体内有两个天然 GLP-1 系统：一个在肠道，一个在大脑。每次进餐后，肠道内壁的细胞都会产生GLP-1。这会刺激胰腺释放胰岛素，有助于调节血糖水平、抑制食欲和减缓消化。

第二个系统仅在特定条件下激活，例如在饱餐一顿后或对感染等压力源作出反应。在这些情况下，后脑（大脑的下背部区域，包括部分脑干）中的神经元也可以产生 GLP-1，并且大脑中的许多神经元都有这种激素的受体。它们包括那些参与食欲控制、情绪调节、奖励和运动的受体。

这些系统似乎完全独立。人们曾经认为肠道 GLP-1 通过迷走神经（通过脑干向上传递）发出信号与后脑神经元进行交流，但研究人员已经证明这些系统通常不会相互作用。肠道激素在释放到血液中后会迅速代谢：只需几分钟就会消失。

相比之下，合成的 GLP-1 药物在体内的持续时间更长——对于司美格鲁肽和替尔泊肽，持续时间为一周或更长时间。这使得它们更有机会进入大脑。

宾夕法尼亚州立大学帕克分校和瑞典哥德堡大学的神经科学家 Karolina Skibicka 表示，这些药物很可能针对的是外周器官和大脑中的GLP-1 受体，她也曾获得肥胖药物公司的资助并为其提供咨询。“这与我们的正常生理机能有很大不同，”她说。“这也是这些药物不仅在治疗肥胖症方面如此成功的原因之一，而且可能在其他疾病方面也是如此，”她补充道。

目前还不清楚这些药物实际上能进入大脑多深。动物研究表明，这类药物中的一些可以穿过血脑屏障，即决定哪些物质可以进入大脑的保护层。但一些科学家表示，这些药物无法深入渗透，只能进入血脑屏障可能有漏洞的某些区域，可能会从那里引发一系列信号。（一项由行业资助的研究发现，司美格鲁肽不会穿过血脑屏障。）

“这些药物能够激活大脑深处它们显然无法穿透的区域。这仍然是个谜，”德鲁克说，他对激素 GLP-1 的研究有助于药物的开发。

▍对抗渴望

尽管这是一个谜，但越来越清楚的是，减肥药可能以与抑制食欲相关的方式抑制成瘾。

对于食欲控制，动物研究表明，这些药物主要作用于下丘脑和后脑神经元上的 GLP-1 受体。这些区域调节饥饿、体温和心率等功能。

但它们的作用不止于此。科罗拉多大学安舒茨医学院神经发育专家 Allison Shapiro 说，这些药物还会影响控制味觉、奖励和价值的神经通路——神经科学家称之为显着性的特性。神经递质多巴胺在这些通路中发挥着重要作用，但它并不是唯一的参与者：这些回路很复杂，尚未完全了解。

Leggio说，这些药物对奖励和显着性的影响表明了它们也可能影响渴望和成瘾的原因。它们被认为会抑制大脑的奖励系统，这样一个人就不会感到想要再喝一杯酒、再抽一支烟或再吃一片披萨来获得额外的快感。这并不一定意味着这些药物会降低人们感受快乐的能力，只是他们可能不太愿意重复自己的行为以不断寻求奖励。

Leggio补充说，在成瘾的情况下还有另一个因素需要考虑：酒精和甲基苯丙胺等物质会破坏血脑屏障，可能影响 GLP-1 药物的作用。“给健康人服用这种药物可能与给患有成瘾症且血脑屏障已被破坏的人服用同样的药物不同，”他说。

GLP-1药物正在接受测试，以治疗多种物质使用障碍。一项小型试验（尚未发表，但在二月份的一次会议上进行了介绍）发现，接受阿片类药物使用障碍治疗的患者在服用一种名为利拉鲁肽的 GLP-1 药物后，对阿片类药物的渴望减少了 40%。另一项研究正在评估另一种 GLP-1 模拟物艾塞那肽治疗可卡因成瘾的潜力。临床试验也在研究司美格鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽是否可以帮助人们戒烟。

▍减肥的好处

对于某些疾病，这些药物的好处直接源于减肥。例如，患有心血管疾病的人可以从减肥中受益，从而摆脱可能导致动脉阻塞的累积脂肪。不出所料，一项试验发现，肥胖或超重的心脏病患者在服用司美格鲁肽时，发生严重心血管事件（包括死亡、中风或心脏病发作）的风险降低了 20%。

减肥也是阻塞性睡眠呼吸暂停患者的有效治疗方法，因为体重过重会导致颈部脂肪沉积，从而在睡眠期间暂时阻塞呼吸道。一项关于替尔泊肽的试验表明，这种疾病有益处。

也许不那么明显的是，减肥也解释了为什么司美格鲁肽可以缓解一种影响卵巢的疾病，即多囊卵巢综合征 (PCOS)。研究已经证实，减肥和遵循健康饮食有助于减轻多囊卵巢综合征的症状，多囊卵巢综合征与睾酮过剩、月经不调或错过月经以及胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是指人体细胞难以利用胰岛素从血液中吸收糖分（葡萄糖）。

在去年发表的一项临床试验中（但尚未在期刊上发表），研究人员使用司美格鲁肽或由营养师主导的强化计划治疗了患有多囊卵巢综合征且肥胖的女孩和年轻女性，治疗期为四个月。两组均出现睾酮减少和月经次数增加的情况。在司美格鲁肽组中，参与者减掉的体重越多，改善程度就越大。“我们发现，正如预期的那样，司美格鲁肽可以改善葡萄糖代谢。但所有其他生殖和代谢改善都是因为体重减轻，”领导该试验的科罗拉多大学安舒茨医学院儿科内分泌学家 Melanie Cree 说。

▍抑制炎症

但在很多情况下，体重减轻并不能解释药物的益处。一项针对 2 型糖尿病和慢性肾病患者的临床试验发现，司美格鲁肽将严重肾脏并发症（包括需要透析和移植）的风险降低了 24%。该研究得出结论，肾脏保护机制与参与者体重的变化无关。相反，作者假设该药物通过减少肾脏炎症起作用。

当免疫细胞冲向受伤或患病部位开始愈合过程时，就会发生炎症。但如果它变成慢性的，这会导致健康问题。动物实验表明，作用于 GLP-1 受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏的炎症。

这有助于解释 survodutide（一种模仿 GLP-1 和胰高血糖素（另一种参与血糖调节的激素）的药物）对一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的脂肪肝疾病的积极作用。在一项临床试验中，该药物使 47-62% 的参与者的病情得到改善，具体取决于他们接受的剂量。

该机制涉及大脑和外周器官。身体中有很多地方的免疫细胞上都有 GLP-1 受体，所以这是一种明显的途径。但是在一些药物减轻炎症的组织中，周围并没有很多 GLP-1 受体。去年的一项研究发现，在这些器官中，大脑中的 GLP-1 受体很可能是抗炎作用的原因。当研究人员使用基因方法或药物阻断动物大脑中的 GLP-1 受体时，这种治疗不再减轻多个组织的炎症，证实了这种联系。

▍帕金森病和阿尔茨海默病

抗炎作用或许也能解释 GLP-1 药物如何帮助缓解帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的症状。已获批的治疗这些疾病的药物并不针对这些疾病特有的过度脑炎症。

在一项试验中，服用艾塞那肽的帕金森病患者与服用安慰剂的患者相比，运动能力显著改善。目前正在进行一项更大规模的 III 期临床试验，测试同一种药物，预计今年将公布结果。领导这项研究的伦敦大学学院神经学家 Tom Foltynie 于 2008 年开始探索艾塞那肽的潜力，灵感来自基础研究，该研究证明了艾塞那肽在动物模型中的神经保护特性。

帕金森病的部分原因是神经元线粒体（负责产生能量的细胞器）受损。当细胞耗尽能量时，它们无法自我修复，细胞连接停止工作。Foltynie 说，这会导致炎症，这可能会进一步加剧这种情况。一些受影响的神经元会产生多巴胺，多巴胺在运动和协调中发挥作用，并解释了该疾病的主要症状。

Foltynie的假设是，艾塞那肽可以减轻炎症并改善线粒体功能，这可能使神经元重新开始工作，改善运动症状。

中国郑州河南省医学科学院的神经科学家 Christian Hölscher 表示，GLP-1 药物在帕金森病中的效用的临床证据已经令人信服，如果结果为阳性，艾塞那肽的 III 期试验结果将改变临床实践。Hölscher 是丹麦哥本哈根生物技术公司 Kariya Pharmaceuticals 的首席科学官，该公司正在探索 GLP-1药物作为治疗神经退行性疾病的方法。

他目前正在研究开发 GLP-1 药物的策略，这种药物可以以比目前可用的药物更高的浓度渗透到大脑中。“进入大脑的能力和神经保护作用之间存在明显的相关性，”他说。

类似的机制也可以解释阿尔茨海默病的一些有希望的初步结果。Hölscher 的同事在 7 月的一次会议上展示了一项小型、未发表的研究，该研究表明，服用利拉鲁肽的阿尔茨海默病患者的认知能力下降在一年内比服用安慰剂的患者慢 18%。

在丹麦巴格斯韦德的制药商 Novo Nordisk 赞助的两项大型临床试验中，司美格鲁肽也被用于治疗早期阿尔茨海默病。

▍每种疾病？

GLP-1药物的潜在用途还不止于此。由于这些药物被认为作用于神经递质血清素（许多抗抑郁药的作用靶点），研究人员想知道它们是否有治疗抑郁和焦虑的潜力。

例如，Skibicka 和她的同事研究了天然激素 GLP-1 和药物艾塞那肽对大鼠的影响，发现长期服用这两种物质可以减少这些动物的抑郁样行为。

目前尚不清楚这种影响是否对人类也一样，但至少有一项临床试验正在进行中，以评估司美格鲁肽作为治疗重度抑郁症患者的认知功能障碍（思维清晰、注意力集中和记忆力下降）的药物。

越来越难找到一个不受药物影响的身体系统。研究人员还在研究这些药物如何影响生育能力，并探索它们治疗关节炎等炎症性疾病的潜力。

但西利表示，该领域应该保持谨慎——尤其是在考虑这些药物的副作用时，决定体重不超重或肥胖的人是否应该服用这些药物。

康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的神经科学家塔马斯·霍瓦斯对这些药物被描述为万能药提出了质疑——尤其是因为研究人员仍然不知道这些药物的长期效果会是什么。“我们不知道连续使用它们几年甚至几十年的后果，”他说。